中國(guó)報(bào)告大廳網(wǎng)訊，眼用制劑作為直接作用于眼部的無菌制劑，其安全性至關(guān)重要，尤其是多劑量眼用制劑，需通過添加抑菌劑或采用特殊包裝等方式防止微生物污染。玻璃酸鈉滴眼液行業(yè)作為一種常用的人工淚液，在干燥綜合征和干眼綜合征等疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)玻璃酸鈉滴眼液的廠家眾多，截至2023年12月，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)有 47 個(gè)，進(jìn)口批準(zhǔn)文號(hào)有 6 個(gè)，不同廠家的產(chǎn)品在抑菌劑使用和包裝設(shè)計(jì)上存在差異，這也使得對(duì)其質(zhì)量的監(jiān)管和研究具有重要意義。

  一、玻璃酸鈉滴眼液中6種抑菌劑的超高效液相色譜測(cè)定方法

  為全面、準(zhǔn)確監(jiān)管玻璃酸鈉滴眼液的質(zhì)量，規(guī)范抑菌劑的使用，建立了一種可同時(shí)測(cè)定玻璃酸鈉滴眼液中6種常用抑菌劑(羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨)含量的超高效液相色譜法。溶液制備方面，對(duì)照品儲(chǔ)備液是精密稱取各對(duì)照品適量，加甲醇溶解制成;混合對(duì)照品溶液由對(duì)照品儲(chǔ)備液用甲醇稀釋制成適宜濃度;供試品溶液是取樣品 5 支混勻后經(jīng) 0.45μm 微孔濾膜濾過制成;陰性對(duì)照品溶液則是按處方工藝制備不含這 6 種抑菌劑的陰性樣品，再按供試品溶液的制備方法制成。

  二、玻璃酸鈉滴眼液中抑菌劑含量測(cè)定結(jié)果

  《2025-2030年中國(guó)玻璃酸鈉滴眼液行業(yè)市場(chǎng)深度研究與戰(zhàn)略咨詢分析報(bào)告》對(duì) 3 個(gè)廠家的 9 批含抑菌劑的玻璃酸鈉滴眼液進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示這些樣品均采用苯扎氯銨作為抑菌劑，且含量與標(biāo)示一致，均在標(biāo)示范圍內(nèi)。另外，對(duì) 6 批標(biāo)示不含抑菌劑的玻璃酸鈉滴眼液進(jìn)行測(cè)定，均未檢出抑菌劑。同時(shí)，對(duì) 3 批玻璃酸鈉滴眼液(批號(hào) 20210301、312B0901、62201203)開封后不同時(shí)間的抑菌劑含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示苯扎氯銨的含量基本無變化，3 批樣品 4 次測(cè)定的 RSD 均 < 5.0%，說明在該 3 個(gè)處方下苯扎氯銨穩(wěn)定性較好。

  三、玻璃酸鈉滴眼液的抑菌效力測(cè)定情況

  參照相關(guān)抑菌效力檢查法，對(duì)3個(gè)廠家的玻璃酸鈉滴眼液進(jìn)行了抑菌效力檢查。首先建立了玻璃酸鈉滴眼液微生物計(jì)數(shù)方法：取供試品 10mL，加入 90mL0.9% 無菌氯化鈉溶液，混勻制成 1∶10 均勻混懸液作為供試液。需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌計(jì)數(shù)時(shí)，取供試液 1mL 注入平皿，需氧菌用胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基，霉菌和酵母菌用沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基，方法系統(tǒng)適用性檢查均符合規(guī)定。

  四、玻璃酸鈉滴眼液阻菌瓶的阻菌能力考察結(jié)果

  選取不含抑菌劑的玻璃酸鈉滴眼液 6 批(企業(yè) B 的批號(hào) 142B0601、142B0602、142B0603;企業(yè) D 的批號(hào) 302292、302553、302195)，開封后置于辦公桌上，按說明書模擬使用，每日 2 次。于第 0、1、7、14、28 天無菌取樣，接種涂布至胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基平皿和沙氏瓊脂培養(yǎng)基平皿上，胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基置 32℃培養(yǎng) 3~5d，沙氏瓊脂培養(yǎng)基置 23℃培養(yǎng) 5~7d，結(jié)果均無菌落生長(zhǎng)。這表明阻菌瓶能有效防止微生物污染，其中廠家 D 的阻菌瓶瓶口通過毛細(xì)管傳遞液體保證殘余量少，有兩個(gè)單向閥門防止液體回流和外界空氣進(jìn)入，雙層壁設(shè)計(jì)可隨瓶中藥液變化而收縮，維持負(fù)壓平衡保持真空狀態(tài);B 廠家瓶身為普通聚乙烯瓶，瓶口處設(shè)有濾膜對(duì)補(bǔ)償進(jìn)入裝置的空氣進(jìn)行除菌過濾，達(dá)到瓶?jī)?nèi)外壓力平衡。

  五、關(guān)于玻璃酸鈉滴眼液的討論與結(jié)論

  在流動(dòng)相選擇上，嘗試多種流動(dòng)相后，發(fā)現(xiàn)使用三乙胺作為流動(dòng)相時(shí)，羥苯丙酯和硫柳汞峰重疊，分離度較差，改用 0.1% 的磷酸溶液后有所改善，且四氫呋喃在 5% 濃度時(shí)對(duì)分離和峰形有一定改善作用，最終選用 0.1% 磷酸 - 5% 四氫呋喃甲醇作為流動(dòng)相。測(cè)定波長(zhǎng)選擇中，在 207、214、234、254nm4 個(gè)波長(zhǎng)處測(cè)定，214nm 波長(zhǎng)處各個(gè)化合物的色譜峰峰形良好，干擾峰少，故采用該波長(zhǎng)。

  超高效液相色譜法相較相關(guān)文獻(xiàn)采用的高效液相色譜法和企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，分離效果好，耗時(shí)短，所需流動(dòng)相少，相對(duì)環(huán)保高效，且操作簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確，穩(wěn)定性好，與企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)得的苯扎氯銨結(jié)果基本一致，可用于同時(shí)測(cè)定玻璃酸鈉滴眼液中 6 種抑菌劑的含量。

  不同企業(yè)的玻璃酸鈉滴眼液樣品抑菌劑濃度相差較大，企業(yè)A和企業(yè)C抑菌劑含量在0.025-0.032mg?mL?1，企業(yè) B 在 0.075mg?mL?1 左右，但抑菌效力均達(dá)標(biāo)，提示企業(yè)在研發(fā)確定處方篩選時(shí)，應(yīng)選擇滿足抑菌效力的最低抑菌劑濃度，在確保貨架期抑菌效力達(dá)要求的同時(shí)，降低濃度以減少對(duì)患者的損傷。

  綜上，建立的超高效液相色譜方法能快速、準(zhǔn)確測(cè)定玻璃酸鈉滴眼液行業(yè)中6種抑菌劑的含量，基質(zhì)無干擾，6 種抑菌劑之間分離度良好，可為其他眼用制劑抑菌劑的測(cè)定提供方法和思路。多個(gè)廠家生產(chǎn)的玻璃酸鈉滴眼液通過抑菌劑或阻菌瓶均能有效防范微生物污染。企業(yè)在研發(fā)過程中應(yīng)對(duì)抑菌劑的最低有效濃度進(jìn)行考察，同時(shí)，設(shè)計(jì)科學(xué)的包裝可達(dá)到與抑菌劑相同的作用，先進(jìn)的醫(yī)療器械技術(shù)為保障藥品安全提供了新的思路。

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